布洛芬(ibuprofen)，化學名為：2-(4-異丁基苯基)丙酸，化學結構式見圖1，是一種非甾體抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。能夠通過抑制環(huán)氧化酶活性來阻止花生四烯酸向前列腺素轉化，從而發(fā)揮藥效。其比阿司匹林具有更強的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，且副作用更小，所以占止痛藥物市場的份額越來越多，根據2022年的數據，在2022上半年布洛芬在中國網上藥店的銷售額就已經達到6400萬元以上，并且內服和外用的布洛芬產品均實現了超過100%的增長。此外，2021年布洛芬的院內銷售額達到了11億元。這些數據表明布洛芬的銷量在過去幾年中一直保持增長態(tài)勢。目前布洛芬的總產量在8000噸左右，仍然具有可深耕的空間。

圖1 布洛芬結構圖

布洛芬自20世紀60年代初發(fā)現以來，有很多路線被報道，包括轉位重排法、烯烴羰基化法、鹵代烴羰基化法、烯烴加氫法、環(huán)氧丙烷重排法等。但是以上這些制備方法制備工藝繁瑣，反應時間長，最終收率低等問題依舊存在，隨著布洛芬的需求不斷擴大，更簡便、更優(yōu)的合成路線是我們需要尋找的。

1994年印度國家化學實驗室的Sonawane提出了使用光化學重排制備布洛芬，其介紹了一種新的單步高效光化學方法制備布洛芬。它涉及到碳三重態(tài)激發(fā)態(tài)引導的芳基的遷移，這種遷移一直以來高度依賴于芳基取代基的性質。其通過對一組具有光學活性的醇氯丙烯酮的光行為的研究，探討了這種重排的模式。為一類重要的鄰芳基丙烷酸的合成提供了一種有用的合成方法：單步法，特別是對于布洛芬，比基態(tài)重排反應具有一定的優(yōu)勢;也避免了保護羰基和水解步驟的需要，且很容易地擴大，甚至高達200g的水平。但是此工藝使用傳統(tǒng)釜式工藝，原料昂貴，操作復雜，生成效率較低。

2009年McQuade以及2015年Jamison分別提出了使用連續(xù)流模式制備布洛芬，說明了使用連續(xù)流制備布洛芬的可行性。這兩種制備模式都使用了異丁基苯和丙酸之間的Friedel - Crafts?；磻?，使用過量的三羧酸或丙酰氯和AlCl3原位活化。隨后的1,2-芳基遷移步驟是通過用 PhI(OAc)2/原甲酸三甲酯((HCI(OMe)3)或堿酯水解粗布洛芬或其鈉鹽后生成的ICl/原甲酸三甲酯處理中間的丙烯酮來實現的。McQuade的早期方法每分鐘可產生9毫克布洛芬(分離收率51%)，而Jamison實驗室報告的改進策略每分鐘可產生135毫克布洛芬鈉鹽(分離收率83%)。

故我們嘗試了使用連續(xù)流以及結合連續(xù)流光催化兩種方式來制備布洛芬。

一、連續(xù)流制備布洛芬

使用此模式制備布洛芬共三步，以異丁基苯和丙酰氯為原料，以實驗室的哈氏合金板式微通道反應器進行反應，先通過傅克?；瘜惗』脚c丙酰氯在70℃，保留時間1min下制備出中間體：對異丁基苯丙酮，使用鹽酸淬滅反應，對異丁基苯丙酮不溶于酸，催化劑氯化鋁溶于酸，可以快速分離出對異丁基苯丙酮和催化劑。對異丁基苯丙酮加入原甲酸三甲酯、氯化碘和DMF通過1,2-芳基遷移在哈氏合金板式微通道反應器上70℃，保留時間2.5min制備出：對異丁基苯乙酸甲酯。最后通過2-巰基乙醇淬滅氯化碘，加氫氧化鈉、甲醇+水(3:1)水解制備出布洛芬。此種模式下每一步使用連續(xù)流都只需要1min，且每一步的收率都大于90%。

圖2 連續(xù)流制備布洛芬反應方程式

圖3 連續(xù)流制備布洛芬實驗圖

此種制備方法

優(yōu)點：1、步驟少，操作簡單：與經典五步法布洛芬生產工藝(傅克?；?，加氫還原，氯化，取代，水解)相比減少了兩步制備過程，節(jié)省了大量溶劑和試劑;全程可以使用連續(xù)流工藝操作，設備微型化，過程集成化，全自動化程度高;

2、反應時間大大縮短：保時間3min即可完成全部反應，與經典五步法布洛芬生產工藝需要18h相比，反應時間被大大縮短;

3、反應更加安全穩(wěn)定：反應在微通道反應器中進行反應整體更加安全，沒有了釜式的局部聚熱現象，整體可控性大大增加;

4、收率高：分離收率可以達到83%，與經典五步法布洛芬生產工藝的48%的收率相比，收率有著顯著提升。

缺點：1、氯化鋁和氯化碘具有腐蝕性，需在無水的情況下操作;

2、在第二步1,2-芳基遷移時使用的催化劑氯化碘較貴，經濟價值被拉低。

二、連續(xù)流光催化制備布洛芬

使用此模式制備布洛芬共兩步，以異丁基苯和氯丙酰氯為原料，通過連續(xù)流模式讓其傅克?；铣芍虚g體：2-氯-1-(4-異丁基苯基)丙酮，然后對中間體進行光催化，以實驗室的P2反應器，使用365nm光源，丙酮/水(90v/10v)為溶劑(+0.02v環(huán)氧丙烷：清除反應過程中形成的鹽酸)，15min就可以基本消耗完中間體2-氯-1-(4-異丁基苯基)丙酮，合成 布洛芬。

圖4 連續(xù)流光催化制備布洛芬反應方程式

圖5 光催化制備布洛芬反應實驗

此種制備方法

優(yōu)點：1、反應步驟少，操作簡單：比第一種制備工藝還可以縮減一步過程，節(jié)省了大量溶劑和試劑，易于光催化，方便在連續(xù)流方式下進行反應;

2、產品易于分離：可以通過溶劑蒸發(fā)和酸堿萃取保證產物分離，快速可靠的從己烷中提取出白色固體布洛芬。

3、反應時間短：第一步在1min就可以反應完全，第二步保留時間也只需15min;整體反應速率快;

4、光催化減少了危險試劑的使用：與連續(xù)流制備相比，減少了氯化碘等危險試劑的使用，實驗過程更加安全可靠。

缺點：在第一步傅克酰基化反應的同時，由于氯丙酰氯上的氯離子過于活潑，會在傅克?；耐瑫r發(fā)生傅克烷基化反應，導致最終選擇性較低，難以分離提純。

以上兩種方式都可以使用連續(xù)流快速制備出布洛芬，但各有優(yōu)劣，選擇哪種方法取決于具體的工業(yè)生產能力、成本考慮以及環(huán)保要求。