在化學(xué)合成中，很多芳香化合物及其衍生物的合成存在很多問題和挑戰(zhàn)。為了使得產(chǎn)品具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)，需要向芳環(huán)上添加各式各樣的取代基團(tuán)。從電子理論出發(fā)，化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)是電子的遷移和耦合，芳環(huán)是一個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)，他的電子云相互重疊組成共軛結(jié)構(gòu)，其化學(xué)性質(zhì)則由整體共軛結(jié)構(gòu)所決定。例如：苯環(huán)(包括其它芳環(huán))上若事先已經(jīng)連接了其他基團(tuán)，則這個(gè)基團(tuán)會(huì)對(duì)后繼的親電取代反應(yīng)造成明顯的影響。下圖是常規(guī)取代基取代苯環(huán)后的各位點(diǎn)的電子云密度：

由圖可知我們可將取代基大致分為兩類：致活取代基和致鈍取代基，兩類取代基又將對(duì)后續(xù)的其他取代基的加入產(chǎn)生如下影響：

①對(duì)后繼親電取代反應(yīng)速率的影響：此基團(tuán)存在時(shí)，反應(yīng)速率比沒有此取代基更快(致活)還是更慢(致鈍)

②對(duì)后繼親電取代位置的影響：主要發(fā)生在此基團(tuán)的鄰對(duì)位(鄰對(duì)位定位基)還是間位(間位定位基)。

從反應(yīng)機(jī)理的角度，我們實(shí)際可以通過如下原則判斷特定基團(tuán)這兩方面的效應(yīng)：活性效應(yīng)：(反應(yīng)前)基團(tuán)使得苯環(huán)上電子云密度發(fā)生了怎樣的變化，升高抑或降低?定位效應(yīng)：(反應(yīng)中)基團(tuán)對(duì)鄰、間、對(duì)位取代后各自生成的正離子中間體穩(wěn)定性如何?注意，這里決定活性與定位這兩種效應(yīng)的時(shí)機(jī)不同，前者主要看反應(yīng)前的底物分子，后者主要與反應(yīng)中生成的正離子中間體有關(guān)。以下我們對(duì)這兩種效應(yīng)分別進(jìn)行討論。

1.對(duì)活性的影響：

已有基團(tuán)對(duì)后繼親電反應(yīng)活性的影響其實(shí)很簡單。注意到我們接下來要發(fā)生的是親電取代，進(jìn)攻試劑缺電子，奔著芳環(huán)上較高密度的電子云過來，因此我們也很容易想象，若既有基團(tuán)推電子，能使芳環(huán)電子云密度進(jìn)一步升高，則后繼反應(yīng)速率上升，該基團(tuán)致活;反之若既有基團(tuán)吸電子，使得芳環(huán)電子云密度下降，則將增大后繼反應(yīng)的困難，該基團(tuán)致鈍。歸根結(jié)底，還是看基團(tuán)的電性效應(yīng)。而我們知道一個(gè)基團(tuán)的電性效應(yīng)又分為誘導(dǎo)、共軛兩個(gè)方面?；鶊F(tuán)連接在芳環(huán)旁側(cè)時(shí)，通?？倳?huì)有誘導(dǎo)效應(yīng)。某些基團(tuán)原子又有垂直于芳環(huán)的p軌道，也能與芳環(huán)形成共軛，則同樣會(huì)具有共軛效應(yīng)?？疾榻o/吸電子能力時(shí)，我們經(jīng)常需要綜合考慮I/C這兩方面的影響。

如下圖，苯及其一系列單取代衍生物進(jìn)行硝化反應(yīng)，相同條件下若以苯的反應(yīng)速率為基準(zhǔn)，則甲苯、苯酚速率均較苯高而氯苯、硝基苯均較苯為低：

這些單取代苯反應(yīng)活性上呈現(xiàn)出明顯的區(qū)別，毫無疑問，與取代基團(tuán)的電性效應(yīng)直接相關(guān)，以下具體分析。

甲苯：作為烷基，甲基明顯具有給電子誘導(dǎo)效應(yīng)+I。而甲基碳sp³雜化，與苯環(huán)間并無共軛，因而不存在共軛效應(yīng)?？傮w電性效應(yīng)上，甲苯中的甲基是個(gè)不太強(qiáng)的給電子基團(tuán)(單純通過誘導(dǎo)效應(yīng)給/吸電子，通常強(qiáng)度都不會(huì)特別大)，因而其反應(yīng)速率稍高于苯。

苯酚：羥基與苯環(huán)直接相連。誘導(dǎo)效應(yīng)上，O的電負(fù)性較高，明顯吸電子(-I)。但同時(shí)需要留神，羥基O原子這里會(huì)采取sp²雜化，與苯環(huán)之間存在共軛，因此我們還需要考慮共軛效應(yīng)。有機(jī)分子中，若經(jīng)典結(jié)構(gòu)式上原子直接連接單根雙鍵(如C=O中的O)，則該原子一般總會(huì)采取sp²雜化。此外，經(jīng)典結(jié)構(gòu)式中只連接單鍵的雜原子，很多情況下雜化形態(tài)也會(huì)是sp²。由于共軛形成電子離域體系后能夠使整個(gè)分子能量下降，因此當(dāng)此類雜原子與雙鍵、芳環(huán)碳相鄰時(shí)(如此例中的羥基O)，一般也會(huì)采取sp²雜化狀態(tài)，使自己的p軌道能夠參與到共軛中去。對(duì)于O而言，外層6電子，采取sp²雜化后這六個(gè)電子的排布如下圖所示，sp²雜化軌道中有兩根軌道存在未成對(duì)電子，這兩根剛好分別于氫及苯環(huán)上的碳原子形成兩根σ鍵(也就是結(jié)構(gòu)式中的O-C、O-H單鍵)。除此之外，還有兩對(duì)孤對(duì)電子，其中sp²雜化軌道上的那對(duì)與O-C、O-H鍵共面，也就是與苯環(huán)共面，無法與苯環(huán)碳的p軌道側(cè)面交疊。但未參與雜化的另有一對(duì)電子的p軌道，恰好垂直于sp²及苯環(huán)的平面，剛好與苯環(huán)碳的p軌道平行，能夠側(cè)面交疊參與到共軛中去。因此這兒氧原子兩對(duì)孤對(duì)電子里只有一對(duì)能參與到共軛里去，如下圖所示。

通常單個(gè)原子無法使自己的兩根軌道同時(shí)處于平行狀態(tài)，因而最多只能提供一根軌道參與共軛，共軛的電子數(shù)目不會(huì)超過兩個(gè)。氧提供了兩個(gè)共軛的π電子，而苯環(huán)上六個(gè)碳，我們很熟悉，每個(gè)碳一個(gè)π電子，湊到一塊兒這七個(gè)原子總共會(huì)有八個(gè)電子形成共軛體系，也即 形成了Π₇8。粗略里看，每個(gè)原子差不多分到8/7個(gè)π電子。而氧參與共軛之前，如果光是苯環(huán)，明顯是Π₆⁶，每個(gè)碳平均只有一個(gè)π電子。兩相比較，在O參與共軛后，苯環(huán)的碳原子上電子云密度明顯上升了，相當(dāng)于O通過共軛作用，把自己的兩個(gè)π電子推向了苯環(huán)。這其實(shí)也就是我們之前就已經(jīng)了解的給電子共軛效應(yīng)(+C)。

當(dāng)前羥基氧的誘導(dǎo)、共軛效應(yīng)剛好是相反的，一個(gè)吸電子一個(gè)給電子。在絕大多數(shù)場合下，共軛效應(yīng)都是要強(qiáng)于誘導(dǎo)效應(yīng)的， 而且往往是遠(yuǎn)強(qiáng)于(當(dāng)然也有例外，我們馬上就能看到)。因此兩相疊加，整體上羥基連接在苯環(huán)旁側(cè)時(shí)是個(gè)很強(qiáng)的給電子基團(tuán)， 會(huì)使得苯環(huán)上親電取代反應(yīng)活性大大升高，不單強(qiáng)過單純的苯環(huán)，甚至較甲苯的反應(yīng)速率也高得多。電中性雜原子參與共軛時(shí)提供的p電子數(shù)目一般可依據(jù)如下原則計(jì)算：若其直接連接雙鍵(如羰基C=O中的氧原子)，此時(shí)形成的一般是π-π共軛，則一般提供一個(gè)π電子;若與其直接相連的僅有單鍵(如上例中的羥基氧)，此時(shí)形成的一般是p-π共軛，則一般提供兩個(gè)π電子。

氯苯：氯連接在苯環(huán)旁側(cè)的效應(yīng)與剛才的苯酚相仿。誘導(dǎo)明顯還是吸電子，而共軛依然是給電子。Cl外層7個(gè)電子，采取sp²雜化 后的電子排布如下圖所示，其中sp²雜化軌道上的未成對(duì)電子用來與苯環(huán)碳間形成單鍵，而也僅有未參與雜化的p軌道可以 加入共軛，提供一對(duì)電子，同樣形成Π₇8共軛體系。

但與之前的氧相比，鹵素原子電負(fù)性通常更強(qiáng)，當(dāng)其與電中性的碳共軛體系(如這里的苯環(huán))相連時(shí)，往往誘導(dǎo)效應(yīng)要強(qiáng)于共軛效應(yīng)。兩相疊加，鹵素原子這里總體上會(huì)體現(xiàn)出弱吸電子的特征。氯苯的親電反應(yīng)活性也就因之略低于苯。對(duì)絕大多數(shù)與碳原子相連的雜原子而言，如果存在共軛，則共軛效應(yīng)強(qiáng)度會(huì)高于誘導(dǎo)效應(yīng)。但與電中性碳相連的鹵素是個(gè)例外。至于為什么要強(qiáng)調(diào)電中性碳，后面對(duì)定位效應(yīng)的討論中大家會(huì)進(jìn)一步理解。

硝基苯：誘導(dǎo)效應(yīng)依然容易分析，N、O電負(fù)性較高，明顯-I。同時(shí)，硝基中的N、O原子實(shí)際也都采取sp²雜化，也能參與共軛。此處硝基與苯環(huán)共軛的情況較為復(fù)雜，我們只做 簡明的討論。硝基苯中硝基的結(jié)構(gòu)基本如下圖所示，它的經(jīng)典結(jié)構(gòu)式較為特殊，右側(cè)一根N-O鍵上一對(duì)電子由N提供，而非正常共價(jià)鍵 一人出一個(gè)電子的模式。因此這里氧相當(dāng)于多接受一個(gè)電子，帶負(fù)電荷，而氮多提供一個(gè)電子，帶正電荷(即所謂的“形式電荷”)。

既然是這么一個(gè)電子狀態(tài)，明顯硝基中N原子極度缺電子，具有強(qiáng)烈的從別處拉來電子的趨勢(shì)，尤其與苯環(huán)共軛之后。我們知道共軛體系 π電子不是定域而是可以離域自由流動(dòng)的，流動(dòng)性非常高，當(dāng)前N又特別能拉，電子云無疑會(huì)從苯環(huán)向氮原子處移動(dòng)。也就是說，通過共軛，氮上電子云密度上升而苯環(huán)電子云密度下降了，因此這兒硝基將具有相當(dāng)強(qiáng)的共軛吸電子效應(yīng)-C。

誘導(dǎo)、共軛均吸電子，整體上硝基也是個(gè)極強(qiáng)的吸電子基團(tuán)——在常見電中性基團(tuán)中基本是最強(qiáng)的一個(gè)。這一組分子里，硝基苯自然反應(yīng)活性最低。這組分子的電性效應(yīng)、反應(yīng)活性情況，歸納起來大致如下表所示。

除了這四種基團(tuán)外，其它常見的芳環(huán)旁側(cè)給/吸電子基團(tuán)情況可見參底下這張大表，從上向下，總體上給電子能力漸弱吸電子能力漸強(qiáng)：

這里比較有趣的是表中第四行-Ar、-CH=CHR這樣的基團(tuán)，主體都是碳原子，也都采取sp²雜化，誘導(dǎo)效應(yīng)基本可以忽略。與芳環(huán)共軛時(shí)，每個(gè)碳也都是出一個(gè)p電子，通常也不會(huì)使得芳環(huán)電子云密度上升(表中用~0標(biāo)記)。既然其基本不影響芳環(huán)上的電子云密度，為何還是弱致活的基團(tuán)呢?主要原因是它們可以擴(kuò)大反應(yīng)中間體的共軛體系，使得中間體穩(wěn)定性上升進(jìn)而使反應(yīng)活化能下降。具體可參見下面定位效應(yīng)中對(duì)反應(yīng)中間體的討論。

關(guān)于芳環(huán)旁側(cè)基團(tuán)共軛給/吸電子的判斷，一般來說有如下規(guī)律：基團(tuán)中原子提供2個(gè)電子參與共軛(典型如-NH₂、-OH、-OR)，提供的π電子數(shù)高于原本芳環(huán)的平均值(每原子1個(gè))，通常+C;含雜原子的基團(tuán)中每原子平均提供1個(gè)電子參與共軛(典型如羰基-C=O，碳氧間π鍵一對(duì)電子與芳環(huán)共軛，碳氧兩個(gè)原子平均一人一個(gè))，由于雜原子電負(fù)性的關(guān)系，共軛體系離域電子容易向雜原子一側(cè)集中，通常-C;不含雜原子的基團(tuán)中每原子平均提供1個(gè)電子參與共軛(典型如烯基-C=C)，通常既無+C也無-C;基團(tuán)中原子提供0個(gè)電子參與共軛(既僅有空的p軌道，硝基接近于此情形，但不完全一樣)，低于原本芳環(huán)的平均值，通常強(qiáng)烈的-C。

2.對(duì)定位的影響

既有基團(tuán)對(duì)苯環(huán)上后繼親電取代反應(yīng)的位置也有影響，一部分基團(tuán)會(huì)使后繼反應(yīng)主要發(fā)生在自己鄰對(duì)位，即所謂的鄰對(duì)位定位基;而另一部分基團(tuán)相反， 使后繼反應(yīng)主要發(fā)生在自己的間位，我們稱為間位定位基。一般給電子的致活基團(tuán)都是鄰對(duì)位定位基，而吸電子的致鈍基團(tuán)大多數(shù)都是間位定位基，活性與定位之間似乎存在著明顯的關(guān)聯(lián)性。之所以如此，還是與反應(yīng)機(jī)理有關(guān)。我們知道苯環(huán)上發(fā)生的親電取代反應(yīng)實(shí)際分兩步走，首先發(fā)生的是類似于烯烴的親電加成，缺電子試劑對(duì)苯環(huán)中某個(gè)碳原子進(jìn)攻，導(dǎo)致經(jīng)典結(jié)構(gòu)式中一根雙鍵打開，形成碳正離子：

注意到當(dāng)前的這種碳正離子明顯可以和旁側(cè)兩根雙鍵形成共軛體系，我們還是可以寫出一系列共振極限式表達(dá)其結(jié)構(gòu)，其實(shí)際結(jié)構(gòu)如右側(cè)所示，是個(gè)五中心共軛的正離子：

而后第二步相當(dāng)于發(fā)生消除，脫除該碳原子上的H，C-H間一對(duì)電子轉(zhuǎn)移到C-C之間，仿佛是恢復(fù)了經(jīng)典結(jié)構(gòu)式中的雙鍵：

這兩步的串聯(lián)反應(yīng)，第二步從正離子變成電中性的分子，而且恢復(fù)了苯環(huán)這么個(gè)具有芳香性的結(jié)構(gòu)，明顯較易發(fā)生，活化能低。反之第一步需要破壞芳香性結(jié)構(gòu)，生成正離子，活化能較高，是整個(gè)反應(yīng)的速控步。親電取代反應(yīng)的各種特征也就主要與第一步反應(yīng)，尤其是第一步生成的正離子中間體有著極為密切的關(guān)聯(lián)。

以上是孤立苯環(huán)的反應(yīng)情況。若事先環(huán)上已連接有一基團(tuán)A，進(jìn)攻試劑進(jìn)攻A的鄰、對(duì)、間位(即相當(dāng)于與下圖中經(jīng)典結(jié)構(gòu)式藍(lán)色標(biāo)記處的雙鍵發(fā)生親電加成)，第一步形成的正離子中間體及其共振式情況如下圖所示：

在這一系列共計(jì)三組九個(gè)共振極限式中，請(qǐng)大家特別注意鄰位取代的(o3)與對(duì)位取代的(p2)：

這倆共振極限式結(jié)構(gòu)上有個(gè)明顯的特征：正電中心與環(huán)上的原有基團(tuán)A緊挨在一起，受A的影響特別大。而間位取代的三個(gè)共振極限式中均不會(huì)出現(xiàn)類似的情況。

接下來我們引入電性效應(yīng)。如果原有基團(tuán)A具有給電子效應(yīng)，則當(dāng)其與正電中心相鄰時(shí)，把電子向正電中心推，無疑會(huì)使(o3)與(p2)的穩(wěn)定性上升。而我們也知道，分子、離子實(shí)際結(jié)構(gòu)相當(dāng)于多個(gè)共振式的平均化，現(xiàn)在(o3)與(p2)的能量下降了，無疑會(huì)使鄰、對(duì)位取代生成的中間體實(shí)際結(jié)構(gòu)能量也因之降低。反過來間位取代中間體的正電中心總是距離給電子基A較遠(yuǎn)，享受不到這個(gè)待遇，實(shí)際結(jié)構(gòu)能量上要比鄰對(duì)位的來得高些。換而言之，反應(yīng)過程中鄰對(duì)位的中間體更容易形成，反應(yīng)也就大量生成鄰對(duì)位取代產(chǎn)品。所以我們看到，只要是給電子基團(tuán)，無一例外都是鄰對(duì)位定位基。

反過來如果A具有吸電子效應(yīng)，則情況恰好相反，(o3)與(p2)的穩(wěn)定性將下降，導(dǎo)致鄰對(duì)位取代中間體的能量上升。而間位取代中間體由于正電中心與吸電子基相對(duì)較遠(yuǎn)，反而會(huì)更為穩(wěn)定，反應(yīng)也更容易延著間位取代的途徑進(jìn)行。于是我們看到，絕大部分吸電子基都是間位定位基。

當(dāng)然這里也有個(gè)例外：鹵素原子。之前討論活性的影響時(shí)，我們已經(jīng)了解它的-I>+C，整體吸電子。但在定位上，偏偏它又是鄰對(duì)位定位基。這看起來似乎有些矛盾，但其實(shí)我們也不難理解。這里不妨將鹵苯分子以及親電取代反應(yīng)第一步形成的共振極限式(o3)、(p2)列在一起比較：

之前的鹵苯，形成的是電中性的Π78共軛體系，粗略里看共軛后平均每個(gè)原子分到8/7個(gè)π電子(當(dāng)然實(shí)際電子云分布不會(huì)這么平均，只是粗略看)。而共軛之前，鹵素p軌道上是兩個(gè)電子，也就是說它在這里相當(dāng)于給出了(2 - 8/7) = 6/7個(gè)電子。

而親電取代形成的正離子中間體(o3)與(p2)，我們不難計(jì)算出它們各自都是Π66共軛體系，平均每個(gè)原子1個(gè)π電子。鹵素在這兒相當(dāng)于給出了(2 - 1) = 1個(gè)電子。通過+C效應(yīng)，明顯這里比電中性的鹵苯分子里給出的電子更多。尤其當(dāng)前兩個(gè)共振式鹵素都是與正電中心直接相連，電子更是容易向正電中心流動(dòng)。

原本電中性鹵苯分子里-I也就是略大于+C，鹵素與電中性碳相連時(shí)僅僅是一個(gè)弱吸電子基團(tuán)?，F(xiàn)在在與碳正相連時(shí)，鹵素通過共軛效應(yīng)給出了更多的電子，情況自然也就發(fā)生了翻轉(zhuǎn)，這里相當(dāng)于+C反過來大于-I了。與正電中心相連時(shí)，鹵素原子反倒會(huì)轉(zhuǎn)變成一個(gè)給電子的基團(tuán)，能夠幫助正離子提高穩(wěn)定性。

此外引入了第四個(gè)共振極限式解釋這個(gè)現(xiàn)象。如下圖所示，在(o3)與(p2)的基礎(chǔ)上，我們可以人為地令鹵素上一對(duì)孤對(duì)電子轉(zhuǎn)移到 C-X之間形成π鍵。由于這根π鍵兩個(gè)電子都來自于鹵素，比起正常共價(jià)鍵相當(dāng)于碳原子多接受一個(gè)電子，于是碳上的正電荷消失，而鹵素相當(dāng)于多給出一個(gè)電子帶有正電荷。得到的新的鹵素帶正電荷的共振極限式里所有的C、X原子均滿足八隅體結(jié)構(gòu)，因而穩(wěn)定性相對(duì)較強(qiáng)。

這種共振論的解釋與之前我們通過電性效應(yīng)的理解基本是一體兩面，同一個(gè)現(xiàn)象的不同解釋手段。尤其穩(wěn)定性較強(qiáng)的共振極限式，鹵素帶正電荷，其實(shí)也是在暗示與碳正中心相連時(shí)，鹵素的共軛效應(yīng)會(huì)給出更多的電子。

從鹵苯的例子，我們也應(yīng)該更能理解本文一開始提出的觀點(diǎn)：致活致鈍看反應(yīng)前的分子體系，而定位效應(yīng)則關(guān)注反應(yīng)中的形成的正離子中間體。鹵素原子給/吸電子效應(yīng)的變化其它一些反應(yīng)中也同樣能夠體現(xiàn)出來。比如烯烴的親電加成，下圖中兩個(gè)結(jié)構(gòu)類似的烯烴，右側(cè)2-氯-2-丁烯電中性雙鍵碳上連接了氯原子，而此時(shí)Cl整體體現(xiàn)出吸電子效應(yīng)，導(dǎo)致雙鍵電子云密度下降，其親電加成活性也就低于左側(cè)的烯烴：

但2-氯-2-丁烯發(fā)生反應(yīng)時(shí)，碳正離子卻更容易在2-位氯原子旁側(cè)形成，原因我們也已經(jīng)了解了，與正電中心相連時(shí)，鹵素將轉(zhuǎn)而具有推電子效應(yīng)，有利于碳正離子穩(wěn)定，最終主要產(chǎn)品也將是2,2-二氯丁烷：

最后，我們?cè)賮斫忉屩暗?Ar、-CH=CHR這樣的芳基或者烯基為什么是弱致活的基團(tuán)，同時(shí)也是鄰對(duì)位定位基。其實(shí)原理上與鹵苯類似。這兒我們就以最簡單的乙烯基為例，同樣還是把焦點(diǎn)放在正電中心與定位基緊挨著的(o3)與(p2)這樣的共振極限式上，這里把它們和反應(yīng)前的電中性底物分子列在一起，計(jì)算共軛體系的π電子數(shù)目：

反應(yīng)前的電中心分子，Π₈8共軛體系，平均每個(gè)原子分到一個(gè)p電子，與單純的苯或者單純的乙烯相比，各原子上電子云密度 基本沒發(fā)生什么變化。而反應(yīng)形成正離子中間體后，我們注意到形成的是Π₇6體系，粗略里看平均每人6/7個(gè)，乙烯基的兩個(gè)碳原子， 這里相當(dāng)于都給出了(1 - 6/7) = 1/7個(gè)電子。也就是說，類似于之前的鹵素，當(dāng)與正電中心相連時(shí)，乙烯基通過共軛相當(dāng)于給出了電子。于是 這兩個(gè)正電中心與乙烯基直接相連的共振極限式能量也因之顯著下降，反應(yīng)過程中更易形成。烯基或芳基，定位效應(yīng)上也就是鄰對(duì)位定位基。

此外，這里若沒有乙烯基，單純就是苯環(huán)，親電取代時(shí)形成的是Π₅4共軛體系。我們知道一般共軛體系越大能量上也越低，這里同樣也是如此。乙烯基苯親電取代時(shí)的Π76中間體能量要更低些，相應(yīng)地，乙烯基苯這一步反應(yīng)的活化能也較單純的苯來得低，速率更快。因此烯基或芳基，雖說反應(yīng)前基本不改變芳環(huán)上的電子云密度，但依然具有弱活化作用。

3.利用定位規(guī)則合成苯衍生物

在化工與藥物生產(chǎn)活動(dòng)中，經(jīng)常需要合成一些多取代的苯衍生物。而這類分子的合成通常都與苯環(huán)親電取代的定位規(guī)則有關(guān)，各個(gè)基團(tuán)按什么樣的次序引入苯環(huán)，引入過程中是否需要進(jìn)行必要的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換，都是值得斟酌的事兒。在這里我們由易到難，來考查合成中的一些實(shí)例。

例1：請(qǐng)由苯出發(fā)合成間硝基氯苯。

硝基與鹵素原子，分別可以通過硝化與親電鹵代反應(yīng)引入芳環(huán)。這里只需要稍微留意一下先后次序。如果先做親電鹵代，從苯合成氯苯，再進(jìn)行硝化，則由于鹵素原子是特殊的吸電子鄰對(duì)位定位基，最終主要產(chǎn)品將是鄰硝基氯苯與對(duì)硝基氯苯，與合成要求不符：

因此我們只能顛倒次序，先進(jìn)行硝化，制備出硝基苯。硝基剛好是間位定位基，接下來做鹵代即可以大量生成目標(biāo)分子：

例2：請(qǐng)由苯出發(fā)合成間乙基苯磺酸。

苯環(huán)上需要引入磺酸基、乙基兩個(gè)基團(tuán)。前者自然可以使用濃硫酸磺化，后者也很容易讓我們聯(lián)想到傅克烷基化反應(yīng)。如果先做傅克得到乙苯，乙基是個(gè)鄰對(duì)位定位基，接下來磺化時(shí)無疑無法大量生成間位取代產(chǎn)物：

而反過來先磺化生成苯磺酸，看起來似乎磺酸基是個(gè)間位定位基，再來烷基化，乙基剛好可以進(jìn)入磺酸基間位。但千萬別忘了傅克反應(yīng)對(duì)芳環(huán)上電子云密度有比較苛刻的要求，當(dāng)前苯環(huán)上連接磺酸基這么一個(gè)較強(qiáng)的吸電子基，傅克反應(yīng)實(shí)際上難以發(fā)生：

無論先上哪個(gè)基團(tuán)都不成，看起來似乎有點(diǎn)兒山窮水盡的意思。但在合成中我們其實(shí)可以稍微靈活些，不同的基團(tuán)間實(shí)際是可以相互轉(zhuǎn)化的。比如目標(biāo)分子中的乙基，在有機(jī)合成里其實(shí)很容易從乙?；?-COMe)轉(zhuǎn)化過來。在后面醛酮 一章中我們會(huì)接觸經(jīng)典的Clemmenson還原反應(yīng)，使用鋅汞齊在酸性環(huán)境中可以把羰基還原成烷基：

也就是說，如果使用這個(gè)反應(yīng)，目標(biāo)分子其實(shí)可以來自于間乙酰基苯磺酸：

而看到間乙?；交撬幔蠹伊ⅠR就能找到思路了：先通過傅克?；胍阴；?，乙?；鶆偤檬情g位定位基，再磺化，兩個(gè) 基團(tuán)都能就位。于是我們可以寫出如下的整條合成路線：

利用Clemmenson還原，將?；c烷基聯(lián)系起來，是合成中常見的一個(gè)技巧。尤其是涉及苯衍生物的合成，由于 傅克烷基化容易發(fā)生重排、多取代等副反應(yīng)，為了追求較高的產(chǎn)率，即便是制備烷基苯，我們也經(jīng)常會(huì)使用先酰化再還原的手法。

例3：請(qǐng)由苯胺出發(fā)制備鄰硝基苯胺。

本例看起來很簡單，氨基恰好是個(gè)強(qiáng)給電子的鄰對(duì)位定位基，似乎直接混酸硝化就能生成產(chǎn)品。但真這么做的話產(chǎn)率一般不會(huì)高。 很重要的一個(gè)原因是由于氨基的強(qiáng)給電子能力，這導(dǎo)致苯胺的苯環(huán)上電子云密度特別高。一般電子云密度越高的地方越容易被氧化，考慮到混酸里硫酸、硝酸都具有比較強(qiáng)的氧化性，很可能我們希望的親電取代還沒發(fā)生，苯胺就已經(jīng)被氧化掉了。

因此在合成時(shí)，我們需要盡力去避免這樣的氧化反應(yīng)的發(fā)生。怎樣避免也有個(gè)挺常見也挺直白的做法：既然苯胺是由于環(huán)上電子云密度過高導(dǎo)致容易被氧化，我們只需要試著稍稍降低環(huán)上的電子云密度，它的抗氧化能力應(yīng)該就會(huì)增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)室中為了達(dá)到這個(gè)效果， 經(jīng)常使用乙酰氯或者乙酸酐先把氨基轉(zhuǎn)變成乙酰氨基(這個(gè)反應(yīng)我們?cè)诤竺骠人嵫苌?、含氮化合物這兩章中會(huì)詳細(xì)介紹)：

乙酰苯胺相當(dāng)于是我們?cè)诎被詡?cè)又接上了一個(gè)吸電子的乙?；＿@首先會(huì)使氮原子上電子云密度有所下降，進(jìn)而會(huì)使苯環(huán)上 電子云密度也沒有苯胺那么高，抗氧化能力大大增強(qiáng)，基本不會(huì)再為混酸所氧化了。當(dāng)然，乙酰氨基整體上依然還是具有給電子 效應(yīng)的，依然也還是個(gè)鄰對(duì)位定位基，定位性質(zhì)上與氨基一般無二。

但由于乙酰氨基體積遠(yuǎn)大于氨基，這又導(dǎo)致了一個(gè)新問題。我們接下來如果直接進(jìn)行硝化反應(yīng)，受位阻的影響，硝基將主要進(jìn)入 乙酰氨基的對(duì)位，而不容易進(jìn)入我們預(yù)期的鄰位：

合成里處理這種問題我們又有一個(gè)比較通用的手段：可以別著急硝化，先利用其它的親電取代反應(yīng)，在對(duì)位引入某個(gè)容易上去也容易下來的基團(tuán);接下來再硝化，這時(shí)由于對(duì)位已經(jīng)被其它基團(tuán)占據(jù)了，硝基無處可去，只能進(jìn)入乙酰氨基鄰位;最后，再設(shè)法去除對(duì)位的占據(jù)基團(tuán)，合成目標(biāo)就可以達(dá)到。這種在苯衍生物合成中 常見的手法我們常稱之為“占位”。而最適合進(jìn)行對(duì)位占位的，是我們熟悉的磺酸基。通過濃硫酸磺化，磺酸基很容易上去，而只需要在稀酸性條件下水解，磺酸基也很容易從芳環(huán)上脫下來。能上能下，能屈能伸，磺酸基的這個(gè)特性很容易讓我們寫出如下的合成路線來：

當(dāng)然稀酸水解脫除磺酸基后，我們還需要把之前的乙酰氨基恢復(fù)成氨基。這里一般堿性條件水解就行(酸酸衍生物一章中我們會(huì)詳述酰胺這類分子的水解)。

例4：請(qǐng)由苯胺合成間溴苯胺。

還是與苯胺有關(guān)，當(dāng)前我們的目標(biāo)是再引入一個(gè)溴原子——這當(dāng)然需要利用親電鹵代反應(yīng)。比較麻煩的是，這里氨基明顯是鄰對(duì)位 定位基，直接溴代位置不對(duì)。即便我們采取前例的做法，把氨基轉(zhuǎn)化成乙酰氨基，依然改變不了它的定位位置，同樣也行不通。

因此這提示我們，需要對(duì)氨基進(jìn)行性質(zhì)轉(zhuǎn)化，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槲娮拥拈g位定位基才成。如何轉(zhuǎn)化其實(shí)異常簡單：苯胺這類有機(jī)胺類 化合物的性質(zhì)與無機(jī)氨相仿，也具有堿性(當(dāng)然苯胺這樣的芳胺堿性比無機(jī)氨要弱一些)。因此在較強(qiáng)的酸性環(huán)境下，苯胺的 氨基可以接受一個(gè)質(zhì)子，轉(zhuǎn)變成銨正離子：

轉(zhuǎn)成銨正離子后，氮原子上直接帶了正電荷，必然不可能再向苯環(huán)那邊推電子了。相反，這種正離子一般都是極強(qiáng)的吸電子基團(tuán)， 肯定是間位定位基，我們可以如愿進(jìn)行鹵代：

最后在堿性環(huán)境下，把銨正離子恢復(fù)成氨基結(jié)構(gòu)，合成就此完成。整條路線大致如下：

例5：請(qǐng)由鄰甲氧基苯酚出發(fā)合成5-硝基-2-甲氧基苯酚。

本題只需要再引入硝基這一個(gè)基團(tuán)，但直接硝化明顯不太合適。注意到當(dāng)前苯環(huán)上已有的羥基、甲氧基都是給電子的鄰對(duì)位定位基， 而且二者定位位置剛好不一致。這種情況下我們也知道，親電反應(yīng)的主要位置將由更強(qiáng)的給電子基決定(這里是羥基)。因此 如果一上來就硝化，硝基將主要進(jìn)入羥基的鄰對(duì)位，而無法大量得到進(jìn)入甲氧基對(duì)位的目標(biāo)產(chǎn)品。

因此這暗示我們，還得對(duì)既有基團(tuán)事先做一定的轉(zhuǎn)化。一個(gè)比較容易想到的思路是：既然當(dāng)前羥基給電子能力更強(qiáng)導(dǎo)致得不到目標(biāo)產(chǎn)品，我們可以把羥基轉(zhuǎn)變成一個(gè)給電子能力弱于甲氧基的新基團(tuán)，接下來再硝化，硝基就可以就位。要讓羥基做這種轉(zhuǎn)變，合成里一個(gè)常見的方法其實(shí)也是?；?與之前我們看到的苯胺的例子類似)——將羥基轉(zhuǎn)變成酯基：

注意醇羥基酯化我們可以使用羧酸的酯化反應(yīng)，但酚羥基不行，通常需要用到活性比羧酸更高的酰鹵或者酸酐。轉(zhuǎn)成酯基后，相當(dāng)于羥基氧旁側(cè)接了一個(gè)吸電子的?；w給電子能力將明顯弱于甲氧基了。我們接下來放心進(jìn)行硝化，硝基可以進(jìn)入預(yù)期位置：

最后還得把酯基恢復(fù)成羥基。這個(gè)反應(yīng)我們也不陌生：酯水解就成。酯水解通常在堿性條件下進(jìn)行，而酚羥基酸性不弱，此時(shí)會(huì)得到苯氧基負(fù)離子。最終還需要酸化使之恢復(fù)成酚羥基

整個(gè)合成路線如下圖所示：

總之，苯衍生物的合成中，為了在苯環(huán)上引入新基團(tuán)，我們經(jīng)常會(huì)使用親電取代反應(yīng)。而大凡使用親電取代，請(qǐng)一定注意定位規(guī)則，必要的時(shí)候需要對(duì)基團(tuán)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，改變它的給/吸電子能力。