化學合成是現(xiàn)代藥物研發(fā)的核心環(huán)節(jié)，但傳統(tǒng)制藥工藝多采用“批處理”模式，每一步反應都需要獨立優(yōu)化、分離、純化，耗時耗力且效率低下。尤其是在多步連續(xù)反應中，步驟之間相互影響，單獨優(yōu)化的結(jié)果疊加起來未必是全局最優(yōu)。近日，一項發(fā)表在《德國應用化學》上的研究提出了一種全新的解決方案：將連續(xù)流化學與貝葉斯優(yōu)化算法相結(jié)合，構(gòu)建出一個能夠自主優(yōu)化多步合成反應的全自動平臺。該研究不僅大幅提升了合成效率，還揭示出傳統(tǒng)方法可能忽略的關(guān)鍵反應路徑。

01 多步合成，為何難優(yōu)化?

在制藥行業(yè)，活性藥物成分的合成通常涉及多個步驟，每一步都伴隨著反應、后處理、純化與分離的循環(huán)。這種方式雖然成熟，但生產(chǎn)周期長，對供應鏈穩(wěn)定性要求高，難以應對突發(fā)需求。然而，隨著藥物分子結(jié)構(gòu)日益復雜，如何優(yōu)化多步連續(xù)反應成為一大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)化學通過串聯(lián)工程來解決上述問題，“反應串聯(lián)”是指多個反應步驟在不純化中間體的情況下連續(xù)進行，從而顯著減少溶劑使用。但優(yōu)化這類反應異常困難，因為步驟之間存在著復雜的化學相互作用。例如，上一步生成的中間體或副產(chǎn)物可能毒化下一步的催化劑。這意味著多步合成不能簡單地將各步最優(yōu)條件組合，而必須全局同步優(yōu)化。連續(xù)流合成技術(shù)通過在特制流道中連續(xù)進行反應，配合在線純化和精準進樣，形成高效不間斷的反應網(wǎng)絡(luò)，更適合靈活、按需生產(chǎn)。

02 如何實現(xiàn)“一步監(jiān)控多步”?

當前，大多數(shù)自優(yōu)化系統(tǒng)僅適用于單步反應，或僅在整個流程出口處設(shè)置單一檢測點，這限制了對各步驟中間體的監(jiān)測與理解。理想情況下，應在不同步驟設(shè)置多個在線檢測點，以全面掌握反應進程。為此，研究團隊設(shè)計了一種基于單臺高效液相色譜的多位置采樣系統(tǒng)，靈感來源于電路設(shè)計中的“菊花鏈”連接方式。

他們通過兩個四通雙位采樣閥，將 HPLC 與多個反應器出口串聯(lián)，并編寫程序?qū)崿F(xiàn)閥門的順序觸發(fā)采樣，從而在一臺儀器上完成對不同反應階段樣品的自動分析與定量。該方法成本低、易推廣，同時保證了分析的準確性與全面性，為理解多步反應機理提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)支持。

Figure 1. Telescoped process experiments for multistep synthesis of aryl ketone 5. A) Platform configuration. B) Multipoint sampling approach using a single HPLC instrument. C) Telescoped reaction pathway and optimization variables, where: tres,1=residence time of first reactor; Equiv

2=equivalents of ethylene glycol vinyl ether 2; Temperature1=temperature of first reactor; FVA:FVR1=ratio of flow rate of acid (TsOH) to flow rate of first reactor. D) Example HPLC chromatograms from multipoint sampling i) first reactor: Heck coupling-intramolecular cyclization; ii) second reactor: selective deprotection.

03 貝葉斯優(yōu)化：化學實驗的“智能導航”

隨著反應步驟增加，優(yōu)化變量呈指數(shù)級增長，傳統(tǒng)試錯法實驗量巨大。為此，研究團隊引入了貝葉斯優(yōu)化算法，它能在探索未知區(qū)域和利用已知信息之間取得平衡，適用于實驗成本高昂的反應優(yōu)化。該算法對實驗噪聲具有較強魯棒性，適用于目標函數(shù)能用高斯過程等貝葉斯模型較好描述的場景。研究還采用了自適應期望改進采集函數(shù)，動態(tài)調(diào)整“探索-利用”策略，進一步提升優(yōu)化效率。研究人員以合成1-甲基四氫異喹啉衍生物的關(guān)鍵前體——芳基酮5為模型反應，該化合物具有抗抑郁藥物潛力。反應分為三步：Heck偶聯(lián)、分子內(nèi)環(huán)化、選擇性去保護。在建立優(yōu)化系統(tǒng)后，算法從9個初始實驗開始，經(jīng)過23次迭代，僅用14小時就找到了全局最優(yōu)條件，總產(chǎn)率達到81%。結(jié)果顯示，長停留時間、高原料當量、適中溫度和低酸用量是最優(yōu)組合。

Figure 2. Self-optimization results of the multistep synthesis. A) General optimization overview: i) optimization progress: overall yield versus experiment number; ii) scatter plot showing variables explored across the telescoped process; iii) model output showing relative importance of each variable. B) Reaction profiles for the Heck coupling-intramolecular cyclization: i) yield of vinyl ether 3; ii) yield of ketal 4; iii) conversion of aryl bromide 1. C) Reaction profiles for the selective deprotection: i) and ii) scatter plots showing eight datapoints, corresponding to the four best yielding reactions for vinyl ether 3 and ketal 4 respectively; iii) yield of aryl ketone 5 in the second step, where the shape of the datapoint corresponds to the same telescoped reaction (the constrained design space is highlighted by dashed lines).

04 多步監(jiān)測，揭示隱藏反應路徑

通過多位置采樣，研究人員獲得了每個反應步驟的詳細數(shù)據(jù)。分析發(fā)現(xiàn)，在Heck偶聯(lián)-環(huán)化步驟中，乙烯基醚3是形成目標產(chǎn)物5的關(guān)鍵中間體，而非之前假設(shè)的縮酮4。在不同條件下，中間體3和4的比例發(fā)生變化，而3的水解路徑更有利于最終產(chǎn)物的生成。若采用傳統(tǒng)分步優(yōu)化方法，可能會錯誤地以縮酮4為目標進行優(yōu)化，導致整體效率降低、反應條件更苛刻。這說明多步監(jiān)測對于理解反應機理、識別最優(yōu)路徑至關(guān)重要。連續(xù)流系統(tǒng)提供的精確停留時間與溫度控制，也為中間體3的高效形成創(chuàng)造了條件。

研究團隊開發(fā)的這一平臺，成功將連續(xù)流合成、多位置在線分析與貝葉斯優(yōu)化算法融為一體，實現(xiàn)了多步反應的自主優(yōu)化與機理透視。該系統(tǒng)不僅大幅縮短了工藝開發(fā)時間，降低了對專業(yè)經(jīng)驗的依賴，也為綠色制藥、連續(xù)化生產(chǎn)提供了可行的技術(shù)路徑。

05 總結(jié)

未來，隨著人工智能與自動化技術(shù)的進一步融合，化學合成正朝著更智能、更高效、更可持續(xù)的方向演進?；蛟S不久的將來，自主合成平臺將成為藥物研發(fā)實驗室的“標配”，加速更多救命藥走向臨床。技術(shù)的本質(zhì)，是讓人從重復勞動中解放出來，專注于創(chuàng)造。當化學家不必再熬夜摸索條件，當藥物合成可以像編程一樣“自動調(diào)試”，科學的價值便在于此。